خانمی 71 ساله با تب و تغییر وضعیت ذهنی

خانمی 71 ساله با سابقه دیابت نوع 2، پرفشاری خون و هیپرلیپیدمی به دلیل تغییرات ناگهانی وضعیت ذهنی به بیمارستان مراجعه کرد. دو ماه قبل وی در بیمارستان دیگری به دلیل تهوع، استفراغ و اسهال بستری شده بود. در آن هنگام، زخم دیودنوم و نارسایی حاد کلیه ناشی از کمبود مایعات برای وی تشخیص داده شده بود، هرچند که نمونه برداری کلیه که طی مدت بستری انجام شده بود، گلومرولواسکلروز فوکال سگمنتال با مشخصه های کلاپس، نکروزتوبولار حاد و میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک را همراه با شکل گیری مجدد دیواره مویرگ های گلومرولی (حاشیه مضاعف) نشان داده بود. دارویی برای نارسایی کلیه تجویز نشده بود. کاتتر دیالیز جایگذاری و دیالیز آغاز شده بود. اما علایم بیمار همچنان پابرجا مانده بود. طی 2 ماه آتی وی دچار 25/11 کیلوگرم کاهش وزن شد. دو روز پیش از بستری فعلی، بیمار درد گردن و شانه را پس از خواب بر روی بالش ذکر می کرد و برای رفع علایم بنزودیازپین مصرف کرده بود. طی 24 ساعت قبل از بستری، دختر وی تغییر رفتار، خواب آلودگی و طی چند ساعت اخیر قبل از مراجعه، آژیتاسیون و منگی (confusion) را ذکر می کرد. بیمار لرز، سوزش ادرار یا درد نداشت.

در معاینه، بیمار نسبت به زمان، مکان یا شخص آگاهی نداشت اما می توانست برخی دستورات یک مرحله ای را انجام دهد. دمای بدن وی OC 4/38، فشارخون 80mmHg/130 و نبض منظم به تعداد 100 بار در دقیقه بود. معاینات قلبی - عروقی نشانگر سوفل سیستولی 6/2 در حاشیه راست فوقانی جناغ بدون انتشار به جای دیگر بود. اریتم یا ترشح در محل خروج کاتتر دیالیز در سطح قدامی قفسه سینه مشهود نبود. معاینه عصبی نشان دهنده سفتی گردن بود اما فوتوفوبی وجود نداشت. مردمک ها مساوی بودند و واکنش نشان می دادند و پتشی منفرد در ملتحمه سمت چپ گزارش شد. اختلال عصبی کانونی وجود نداشت و بیمار به تحریک کف پایی پاسخ روبه پایین می داد.

آزمایش های اولیه نتایج زیر را به همراه داشت (دامنه مرجع در پرانتز نشان داده شده است): هموگلوبین 5g/dL/13 (5/15-12)، شمارش گویچه های سفید خون L/109 2/9 (5/10-5/3) با شیفت به چپ، ترومبوسیتوپنی (شمارش پلاکت L/109 120، هیپرکالمی (پتاسیم 4mEq/L/5)، کراتینین 9mg/dL/3 و نیتروژن اوره سرم 31mg/dL. آزمایش ادرار نشان دهنده وجود نیترات و بیش از 100 گویچه قرمز در هر میدان میکروسکوپی با بزرگ نمایی بالا بود اما گویچه سفید وجود نداشت. رنگ آمیزی گرم نتایج منفی به همراه داشت. با وجود این، آزمایش ادرار که 4 روز پیش از بستری انجام شده بود نشان دهنده پیوری و 100-51 گویچه سفید در هر میدان میکروسکوپی با بزرگ نمایی بالا بود.

1) کدام یک از موارد زیر را نباید در تشخیص افتراقی این بیمار در نظر داشت؟

الف) مننژیت

ب) اوروسپسیس

پ) آندوکاردیت

ت) پورپورای ترومبوتیک ترومبوسیتوپنیک (TTP)

ث) بدخیمی

بیمار تریاد کلاسیک تب، سفتی گردن و تغییر وضعیت ذهنی را داشت که مشخصه مننژیت است. پیوری تشخیص داده شده از قبل، آزمایش ادرار مثبت از نظر نیترات ها و تب، اوروسپسیس را تبدیل به گزینه احتمالی دیگر می سازد. آندوکاردیت را نیز باید در تشخیص های افتراقی در نظر داشت چرا که بیمار همزمان با تب و خونریزی ملتحمه، سوفل قلبی هم داشت. علاوه بر این تظاهرات عصبی ممکن است علایم آندوکاردیت در هنگام مراجعه باشند. پورپورای ترومبوتیک ترومبوسیتوپنیک را نیز باید در تشخیص های افتراقی لحاظ کرد چرا که با ترومبوسیتوپنی، تب و تغییر در وضعیت ذهنی تظاهر می کند. علاوه بر این، نتایج بیوپسی قبلی کلیه با میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک همخوانی داشت. هرچند که بدخیمی می تواند با تغییر وضعیت ذهنی تظاهر کند، بعید است که در شرایط حاد ایجاد شود و بنابراین نباید آن را در تشخیص های افتراقی این بیمار درنظر داشت.

برای بیمار سی تی اسکن سر انجام شد که تغییرات ایسکمیک قدیمی را در تالاموس راست نشان داد. با وجود این، رد کردن انفارکت جدید در تالاموس و ساقه مغز مقدور نبود. سی تی اسکن نشان دهنده انفارکت قبلی کوچک در مخچه و لنتی فرم راست بود، اما خونریزی را نشان نداد. پونکسیون کمری انجام شد و آنالیز مایع مغزی-نخاعی (CSF) موارد زیر را نشان داد: کل سلول های هسته دار mL/471 (99 نوتروفیل)، گلوکز37mg/dL و پروتیین تام 45mg/dL، سطح گلوکز سرم 77mg/dL.

2) کدام یک از رژیم های درمان آنتی بیوتیکی تجربی، بهترین گزینه در بیمار در حال حاضر است؟

الف) سفتریاکسون، آمپی سیلین و وانکومایسین

ب) سفتریاکسون، آسیکلوویر و وانکومایسین

پ) سفتریاکسون و جنتامایسین

ت) وانکومایسین، جنتامایسین و ریفامپین

ث) وانکومایسین و سفتریاکسون

نتایج CSF شامل لکوسیتوز با غلبه نوتروفیل و کاهش نسبت گلوکز CSF به گلوکز پلاسما به 48/0 (کمتر از 6/0) با مننژیت باکتریایی اولیه همخوانی دارد. در بیماران مشکوک به مننژیت، درمان را هرگز نباید به تاخیر انداخت. درمان تجربی علیه محتمل ترین پاتوژن ها باید سریعا شروع شود. در بیماران مسن تر از 50 سال، علل باکتریایی شایع مننژیت شامل استرپتوکوک پنومونیه، نیسریا مننژیتیدیس، لیستریا مونوسیتوژن و باسیل های گرم منفی هوازی است. سفالوسپورین های نسل سوم مانند سفتریاکسون و سفوتاکسیم فعالیت پرتوانی علیه پاتوژن های عمده ایجادکننده مننژیت باکتریایی به جز لیستریا مونوسیتوژن دارند که در این مورد آمپی سیلین موثر است. با افزایش جهانی شیوع پنوموکوک مقاوم به پنی سیلین، وانکومایسین را باید در درمان تجربی به سفوتاکسیم یا سفتریاکسون اضافه کرد تا نتایج کشت و آزمون حساسیت آنتی بیوتیکی آماده شوند، هرچند که سطح سفالوسپورین های نسل سوم در CSF معمولا برای پنوموکوک هایی که حساسیت متوسط به پنی سیلین ها یا سفالوسپورین ها دارند کافی است. آسیکلوویر به عنوان درمان اولیه با کاهش قابل توجه مرگ و میر و عوارض همراه است و در صورتی که مننژیت ناشی از ویروس هرپس سیمپلکس نوع 1 مورد شک باشد، باید در رژیم درمانی وارد شود. در این بیمار، غلبه نوتروفیل ها و سطح بسیار پایین گلوکز CSF، مننژیت ویروسی را نامحتمل می سازد و افزودن آسیکلوویر به سفتریاکسون و جنتامایسین مناسب نیست. سفتریاکسون و جنتامایسین درمان های تجربی معقولی برای آندوکاردیت ناشی از دریچه های مصنوعی هستند که توسط استرپتوکوک گروه ویریدانس یا استرپتوکوک بوویس ایجاد می شوند. رژیم وانکومایسین، جنتامایسین و ریفامپین در آندوکاردیت استافیلوکوکی در بیماران دارای دریچه های مصنوعی اندیکاسیون دارد. از آنجا که این بیمار به صورت تجربی برای مننژیت ناشی از علتی هنوز ناشناخته درمان می شود، این آنتی بیوتیک ها پوشش گسترده کافی ایجاد نمی کنند. علاوه بر این جنتامایسین گزینه ای ضعیف برای عفونت احتمالی دستگاه عصبی مرکزی (CNS) است چرا که نفوذ کمی به CSF دارد. ترکیب وانکومایسین و سفتریاکسون نیز در حال حاضر بهترین گزینه نیست چرا که پوشش ضد میکروبی کافی ایجاد نمی کند.

خون برای کشت گرفته شد و درمان تجربی با سفتریاکسون، آمپی سیلین و وانکومایسین داخل وریدی شروع شد. شمارش پلاکت های بیمار همچنان در حال کاهش بود و به L/109 74 رسید. بررسی های انعقادی نتایج زیر را به همراه داشت: D-دایمر>ng/mL 2000(301>)، فیبرینوژن 604mg/dL (430-175)، زمان ترومبوپلاستین نسبی فعال شده (aPTT) 39 ثانیه (33-21 ثانیه)، زمان پروترومبین (PT) 9/10 ثانیه (12-4/8 ثانیه) و کمپلکس مونوفیبرین محلول مثبت. گستره خون محیطی شیستوسیت را نشان نداد.

3) با توجه به اطلاعات بالینی جدید، کدام یک از موارد زیر مناسب ترین قدم بعدی در درمان این بیمار است؟

الف) تزریق پلاسمای منجمد تازه

ب) تزریق پلاکت

پ) تزریق کرایوپرسیپیتیت

ت) ادامه آنتی بیوتیک ها

ث) تعویض پلاسما

نمای بالینی سپسیس و پروفایل انعقادی غیرطبیعی با افزایش سطح D- دایمر، طولانی شدن زمان ترومبوپلاستین نسبی فعال شده (aPTT)، و وجود مونومرهای قابل حل فیبرین با انعقاد داخل عروقی منتشر (DIC) همخوانی دارد. با وجود این، از آنجا که شمارش پلاکت ها تنها اندکی کاهش یافته بود، زمان پروترومبین (PT) در محدوده طبیعی بود و سطح فیبرینوژن افزایش یافته بود، این سناریو بیش از همه با DIC مزمن همخوانی دارد که در آن مصرف بیشتر فاکتورهای انعقادی ممکن است با افزایش سنتز این پروتیین ها به تعادل برسد. لازم به ذکر است، از آنجا که بیمار 4 روز قبل از بستری لکوسیتوز و پیوری داشت، احتمالا روزها پیش از بستری وی، عفونت وجود داشته است. انعقاد داخل عروقی منتشر به عنوان علت اختلال انعقادی بیمار مورد ظن بود. از آنجا که وی نشانه ای از خونریزی یا ترومبوز نداشت و زمان پروترومبین طولانی نشده بود، درمان اختصاصی اختلال انعقادی با تزریق پلاسمای منجمد تازه، پلاکت یا کرایوپرسیپیتیت ضروری نبود. در بیماران مبتلا به DIC، علت زمینه ای باید درمان شود. بنابراین ادامه درمان آنتی بیوتیکی مننژیت مناسب ترین گزینه در حال حاضر است. همچنین TTP را باید در نظر داشت چرا که بیمار با 4 مورد از پنتاد ویژگی های مشخص کننده این اختلال مراجعه کرده است: تب، نارسایی کلیه، تغییرات وضعیت ذهنی و ترومبوسیتوپنی. با وجود این، فقدان شیستوسیت ها و شواهد قوی دال بر اتیولوژی عفونی نشان می داد که بعید است مشکل بیمار ثانویه به TTP باشد و بدین ترتیب، تعویض پلاسما اندیکاسیون ندارد.

بیمار متعاقبا دچار تاکی کاردی همراه با ریتم قلبی نامنظم متناوب و ضربان نبض 130 با در دقیقه شد. الکتروکاردیوگرافی فیبریلاسیون دهلیزی جدید را نشان داد درحالی که نوار هنگام بستری تاکی کاردی سینوسی را نشان می داد. علاوه بر این طی 24 ساعت پس از بستری در کشت CSF و خون استافیلوکوک اوریوس رشد کرد.

4) در این مرحله از بررسی بیمار، کدام یک از آزمون های تشخیصی زیر سودمندتر است؟

الف) تصویربرداری با رزونانس مغناطیسی (MRI) از سر

ب) اکوکاردیوگرافی از طریق مری

پ) اکوکاردیوگرافی از طریق قفسه سینه

ت) سی تی اسکن شکم و لگن

ث) الکتروانسفالوگرافی

با در نظر گرفتن نمای بالینی مننژیت، پاتوژن درگیر در این مورد، وجود کاتتر دیالیز و آریتمی جدید، تشخیص آندوکاردیت باید در نظر باشد. تصویربرداری با رزونانس مغناطیسی (MRI) سر می تواند سودمند باشد چرا که بیمار تغییرات وضعیت ذهنی و شواهد احتمالی انفارکتوس در سی تی اسکن سر داشت. با این حال، این روش به سادگی شک به انفارکتوس را تایید می کند اما علت آن را مشخص نمی کند تا تشخیص اولیه روشن شود. در تشخیص آندوکاردیت، اکوکاردیوگرافی از طریق مری برای تشخیص وژتاسیون ها و آبسه قلبی حساس تر است (>90) تا اکوکاردیوگرافی از قفسه سینه (63-55) و بدین ترتیب روش انتخابی تشخیص است. سی تی اسکن شکم و لگن در ارزیابی علایم زودرس تر بیمار مانند تهوع، استفراغ، اسهال و کاهش وزن سودمندتر است و در این مقطع از ارزیابی سودمندترین روش بررسی نیست. الکتروانسفالوگرافی در بیماران بدون سابقه تشنج سودمند نخواهد بود.

اکوکاردیوگرافی از طریق مری توده های متحرک بزرگ و متعدد را در مجرای خروجی بطن چپ و لت های قدامی و خلفی دریچه میترال مشخص کرد. علاوه بر این، لخته در نوک کاتتر دیالیز و در محل اتصال دهلیز راست و ورید اجوف فوقانی پیدا شد.

5) کدام یک از موارد زیر مناسب ترین قدم بعدی در درمان این بیمار است؟

الف) تعویض آنتی بیوتیک ها

ب) برداشتن کاتتر دیالیز

پ) تغییر آنتی بیوتیک ها و برداشتن کاتتر دیالیز

ت) انجام کاردیوورژن

ث) انجام مشاوره جراحی برای تعویض دریچه

با تشخیص ارگانیسم مسبب عفونت، رژیم آنتی بیوتیکی را باید تغییر داد تا داروهایی را در برگیرد که بیشترین اثربخشی را علیه آن پاتوژن خاص داشته باشد. در این بیمار، منبع عفونت به احتمال زیاد کاتتر دیالیز است و اکوکاردیوگرافی از طریق مری نشان دهنده ترومبوز در نوک آن است. در صورت وجود سپسیس، درمان آنتی بیوتیکی مناسب همراه با برداشتن منبع عفونت مهم ترین گام بعدی است. کاردیوورژن برای درمان فیبریلاسیون دهلیزی در این هنگام در بیماری که علایم حیاتی پایدار دارد، ضروری نیست. وجود نارسایی احتقانی قلب در زمینه آندوکاردیت علتی عمده برای انجام جراحی است چرا که مطالعات نشان داده اند که جراحی دریچه، بقا را بهبود می بخشد. بیمار مزبور شواهد بالینی نارسایی احتقانی قلب نداشت و مشاوره با جراح انجام نشد.

رژیم آنتی بیوتیکی بیمار به وانکوماسین، جنتامایسین و ریفامپین تغییر پیدا کرد. ضربان قلب وی با بتابلوکرها کنترل شد. متعاقبا نارسایی تنفسی و شوک سپتیک ایجاد شد. فعالیت الکتریکی بدون نبض بود و اقدامات مربوط به احیا ناموفق ماند. بیمار در روز چهارم بستری فوت شد. در اتوپسی، تشخیص آندوکاردیت عفونی تایید شد و انسداد حاد و کشنده شریان کرونری اصلی چپ در اثر آمبولی سپتیک تشخیص داده شد. آمبولیزاسیون سیستمیک همراه با انفارکت های طحال و مغز، میکروآبسه در مغز، قلب، پانکراس و هر دو کلیه و خونریزی اسپلینتر در انگشتان دست و پا نیز تشخیص داده شد. ما تصور کردیم که پورپورای ترومبوسیتوپنیک ترومبوتیک و نشانگان همولیتیک اورمیک ممکن است علت نارسایی کلیوی قبلی بیمار باشد. یافته های بیوپسی کلیه شامل حاشیه مضاعف در غشای پایه گلومرولی به عنوان ریل راه آهن (tram-tracking) شناخته می شود. در گلومرولونفریت مامبرانوپرولیفراتیو نوع I و II دیده می شود و ناشی از تکثیر مجدد غشای پایه است. یک اختلال همراه با الگوی مامبرانوپرولیفراتیو آسیب، بیماری های با واسطه کمپلکس ایمنی مانند میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک مزمن و بهبود یافته هستند. با وجود این، ویژگی های گلومرولونفریت مامبرانوپرولیفراتیو ممکن است در بیماران مبتلا به آندوکاردیت عفونی نیز دیده شود و شامل یافته های مشابه بیماران مبتلا به پورپورای ترومبوتیک ترومبوسیتوپنیک در بیوپسی از کلیه باشد.

● بحث

این مورد، تظاهرات عصبی و عوارض ناشی از آندوکاردیت عفونی را نشان می دهد. در سال 1885، اوسلر اولین توصیف شفاف درباره درگیری معمول مغز در عوارض جانبی آندوکاردیت باکتریایی را ارایه داد. عوارض مغزی و سایر عوارض عصبی در 40-20 موارد آندوکاردیت عفونی گزارش شده اند. این عوارض شامل سکته مغزی، خونریزی داخل پارانشیمی، خون ریزی زیر عنکبوتیه، آبسه، آنوریسم مایکوتیک، تشنج، انسفالوپاتی و مننژیت هستند. مننژیت باکتریایی که یک عارضه وخیم آندوکاردیت عفونی است، تظاهر اولیه نامعمولی است. شیوع گزارش شده مننژیت در بیماران مبتلا به آندوکاردیت عفونی از صفر تا 20 متغیر است و شایع ترین پاتوژن ایجاد کننده آن استافیلوکوک اوریوس است. در سال 1939، اسمیت 3 مکانیسم را برای پاتوژنز مننژیت در بیماران مبتلا به آندوکاردیت عفونی توصیف کرد:

1) آنوریسم مایکوتیک ممکن است نشت کند و به دنبال آن خون در CSF موجب مننژیت آسپتیک شود،

2) پس از انفارکتوس آمبولیک، تحریک مننژ در ناحیه مجاور و یا در اثر پاره شدن بافت نرم شده مغز به داخل CSF رخ می دهد و

3) انفارکت های قرار گرفته در عمق موجب احتقان غشای پیا ـ آراکنویید می شوند که به مننژیت آسپتیک منجر می شود. در این بیمار، این علل آسپتیک تحریک مننژ یقینا نمی توانند کشت مثبت CSF و شدت مننژیسموس را توجیه کنند. آمبولی حاوی باکتری ممکن است در بیماران دچار آندوکاردیت حاد و به ویژه در آنهایی رخ دهد که آندوکاردیت استافیلوکوکی دارند. در این موارد، مننژیت چرکی شایع است و مکانیسم پیشنهادی شامل لانه گزینی آمبولی سپتیک از طریق خون در عروق مننژ و گسترش چرک از مغز دچارانفارکتوس به وسیله آمبولی سپتیک است. تشخیص زودرس تظاهرات عصبی آندوکاردیت عفونی اهمیت دارد چرا که میزان مرگ و میر در بیماران دچار عوارض عصبی بالاتر است تا کسانی که چنین عوارضی ندارند (50 در برابر 9/20). علاوه بر این عوارض عصبی آندوکاردیت عفونی به وضوح خطر جراحی را در جراحی قلب باز افزایش می دهد. تعویض دریچه را باید به مدت 3-2 هفته پس از سکته غیرهموراژیک و به مدت یک ماه پس از خونریزی مغزی به تعویق انداخت. درباره دریچه های طبیعی، داروهای ضد انعقادی تا گذشت مرحله سپتیک بیماری توصیه نمی شود چرا که خطر عوارض هموراژیک دستگاه عصبی مرکزی وجود دارد.

علت مرگ این بیمار، آمبولی شریان کرونری بود که تا 60 موارد آندوکاردیت عفونی را در اتوپسی درگیر می کند. در سال 1856، ویرشو (Virchow) اولین توصیف را درباره انسداد شریان کرونری در زمینه آندوکاردیت حاد باکتریایی ارایه داد. آزمودن ترومبولیتیک ها در زمینه انفارکتوس میوکارد ناشی از آندوکاردیت عفونی بسیار نامطلوب بوده است چرا که خطر خونریزی عمده داخل مغزی بالاست. در بیماران دچار انفارکتوس میوکارد، آنژیوپلاستی اولیه کرونری در اولین فرصت برتر از درمان ترومبولیتیک است و به نظر می رسد که در زمینه آندوکاردیت عفونی گزینه ای ایمن تر باشد، هر چند که تنها گزارش های مواردی که این درمان را ثبت کرده اند در مقالات در دسترس هستند. از آنجا که وژتاسیون های آندوکاردیت عفونی به طور طبیعی نرم هستند، جایگذاری استنت کرونری ممکن است برای پیشگیری از تنگی مجدد لازم باشد. نسبت خطر به فایده جایگذاری استنت باید در نظر گرفته شود، به ویژه در زمینه باکتریمی.

تشخیص های افتراقی میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک در این مورد جالب بودند. میکروآنژیوپاتی های ترومبوتیک، اختلالات انسدادی میکروواسکولار هستند که با تجمع سیستمیک یا داخل کلیوی پلاکت ها، ترومبوسیتوپنی و آسیب مکانیکی به اریتروسیت ها مشخص می شوند. نمونه هایی از این اختلالات شامل پورپورای ترومبوتیک ترومبوسیتوپنیک و نشانگان همولیتیک اورمیک هستند. مقالات همچنین شامل گزارش هایی از نشانگان های شبه TTP ناشی از آندوکاردیت عفونی هستند. در این موارد، تظاهرات اصلی نشانگانی شبیه به پورپورای ترومبوتیک ترومبوسیتوپنیک با یافته های آزمایشگاهی همخوان است و این نشانگان به سرعت با درمان ضد میکروبی اختصاصی معکوس می شود. نویسندگان مطرح کردند که سطح بالای کمپلکس های ایمنی در گردش که با تخفیف TTP کاهش می یابد، از این مفهوم پشتیبانی می کند که نشانگان TTP در این بیماران در اثر واسکولیت ناشی از کمپلکس ایمنی ایجاد می شود. در این بیمار که مبتلا به آندوکاردیت عفونی است، کاتتر دیالیز محتمل ترین منشا عفونت است. بیمار متعاقبا دچار عوارض آمبولی سپتیک شامل مننژیت و انفارکتوس مغزی و میوکاردی شد و فوت کرد.